Archive for the ‘Farmakoterapia’ Category

Postępy farmakoterapii

Rozwój farmakoterapii, jaki dokonał się w ostatnim ćwierćwieczu, nastąpił w wyniku wykrycia wielu bardzo wartościowych leków w grupach leków bardzo istotnych dla organizmu.

  • Leki ośrodkowego układu nerwowego

Wykrycie stosunkowo bezpiecznych środków służących do znieczule­nia ogólnego w czasie zabiegów chirurgicznych spowodowało wybitne zmniejszenie śmiertelności pooperacyjnej i umożliwiło wykonywanie zabiegów chirurgicznych także u ludzi w sędziwym wieku. Wynalezie­nie i wprowadzenie do leczenia leków znoszących i łagodzących obja­wy chorób psychicznych przywróciło wielu chorych do pracy i życia w społeczeństwie. Pojawiły się już pierwsze leki stosowane w chorobie Parkinsona, nowe leki przeciwpadaczkowe, ogromna ilość leków przeciwzapalnych.

  • Leki stosowane w chorobach krążenia

Istotnym postępem w leczeniu chorób układu krążenia było wprowa­dzenie nowych leków zapobiegających rozwojowi wcześnie rozpozna­nej choroby nadciśnieniowej, nowych środków łagodzących objawy choroby niedokrwiennej serca, nowych leków antyarytmicznych, roz­szerzających naczynia krwionośne. Nadal jednak nie ma skutecznych leków przeciwmiażdżycowych, gdyż jak dotąd nie odkryto przyczyny miażdżycy. Dużą nadzieję budzą niedawne odkrycia prostacykliny, prostaglandyn i produktów metabolizmu kwasu arachidonowego, któ­re doprowadziły do określenia nowych kierunków poszukiwań leków przeciwmiażdżycowych.

Ogromny postęp dokonał się w intensywnej terapii stanów zagraża­jących życiu. Spowodowane to zostało wprowadzeniem nowych leków bardziej skutecznie pozwalających zwalczać wstrząs (silnie działają­cych leków krążeniowych, przeciwbólowych) oraz nowoczesnej apara­tury. Do postępu w leczeniu chorób krążeniowych przyczyniło się tak­że odkrycie silnie działających leków moczopędnych, usuwających nadmiar sodu i wody z organizmu.

  • Leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego

Do nowych osiągnięć terapeutycznych w zwalczaniu objawów cho­roby wrzodowej żołądka i dwunastnicy przyczyniło się odkrycie no­wych leków, które silnie hamują wydzielanie soku żołądkowego przez blokowanie działania histaminy wydzielonej przez komórki żołądka. Pojawiła się znaczna liczba środków stosowanych przeciwko nudnościom i wymiotom. Istnieją skuteczne środki przeciwko pasożytom przewodu pokarmowego. Niewielki jest postęp w wykrywaniu nowych leków stosowanych w przewlekłych chorobach wątroby i trzustki.

  • Hormony i witaminy

Otrzymane dotychczas w stanie chemicznie czystym hormony tar­czycy, przy tarczyc, przysadki, płciowe i insulina są stosowane jako le­ki substytucyjne w chorobach spowodowanych niedoborem tych hor­monów. Szerokie zastosowanie lecznicze mają hormony kory nadner­czy jako leki przeciwzapalne, przeciwalergiczne, immunosupresyjne (hamujące wytwarzanie przeciwciał i komórek odpornościowych, co znalazło zastosowanie w przygotowaniu chorych do przeszczepiania na­rządów) oraz jako leki stosowane w niektórych rodzajach nowotworów.

W stanie czystym jako leki otrzymano wszystkie witaminy, które stosuje się w chorobach spowodowanych ich niedoborem.

  • Leki przeciwnowotworowe

Pierwszy lek przeciwnowotworowy wprowadzono do lecznictwa w 1946 r. Od tego czasu odkryto kilkadziesiąt leków przeciwnowotworowych, ale za ich pomocą można wyleczyć zaledwie kilka rodzajów no­wotworów. W większości chorób nowotworowych leki te łagodzą jedy­nie objawy chorobowe na pewien czas (remisja), dlatego też mają trzeciorzędne znaczenie w leczeniu większości nowotworów. Na pierw­szym miejscu znajduje się leczenie operacyjne, na drugim radiotera­pia. Jednak w nowotworach przerzutowych rozsianych (np. w białacz­kach) chemioterapia jest jedynym sposobem leczenia. Wyniki jej w ostatnich latach są zdecydowanie lepsze dzięki zastosowaniu leczenia kombinowanego, polegającego na równoczesnym podawaniu kilku le­ków przeciwnowotworowych o różnym mechanizmie działania. Powo­duje to większą skuteczność niszczenia komórek nowotworowych i pozwala na zastosowanie leków w mniejszych dawkach, a zatem mniej toksycznych.

Niepowodzenia współczesnej chemioterapii przeciwnowotworowej są spowodowane tym, że za pomocą znanych obecnie leków nie można zniszczyć wszystkich komórek większości typów nowotworów, a każda z nich ma ogromny potencjał podziałowy. Leki przeciwnowotworowe niszczą poza tym wszystkie szybko dzielące się komórki, a więc także normalne komórki organizmu szybko dzielące się, tzn. komórki szpiku kostnego, nabłonka przewodu pokarmowego i narządów płciowych, powodując uszkodzenie tych układów. Oznacza to, że leki przeciwno­wotworowe działają nieswoiście i są bardzo toksyczne.

W czasie prac nad poszukiwaniem nowych leków przeciwnowotworowych wykryto leki immunosupresyjne. Hamują one układy immunologiczne organizmu i ułatwiają przyjęcie przez organizm prze­szczepionego narządu. Są stosowane także w tzw. chorobach z autoagresji, w których organizm wytwarza przeciwciała przeciwko własnym tkankom i narządom.

Zasady farmakoterapii

Podstawową zasadą farmakoterapii jest uzyskanie najlepszego efek­tu leczniczego przy najmniejszych efektach niepożądanych, przykrych dla chorego. Dzięki zdobyczom farmakokinetyki otwierają się perspektywy indywidualnego dawkowania leków u poszczególnych chorych, a dzięki rozwojowi kontrolowanych prób klinicznych zaczynają się pojawiać leki działające silniej i bezpieczniej. Roz­poczynają się próby farmakoterapii „celowanej” na poszcze­gólne narządy, polegające na wprowadzaniu leków wraz ze specyficz­nymi nośnikami, które przenoszą lek do określonej tkanki lub narzą­du. Duże znaczenie przypisuje się zastosowaniu odkryć immunologii do terapii celowanej. Poszukuje się związków ułatwiających wnikanie leków do tkanek, sposobów fizjologicznego uzupełniania niedoborów hormonalnych. Opracowano np. urządzenia dawkujące insulinę, na stałe połączone z chorym. Urządzenie to wstrzykuje dawkę insuliny w zależności od stężenia glukozy we krwi przez nie przepływającej. Ogromny rozwój i miniaturyzacja komputerów dają nadzieję uzyska­nia podobnych urządzeń dawkujących inne hormony lub inne leki, w zależności od określonych potrzeb chorego organizmu. Aktualne jest powiedzenie, że istnieją leki, które działają nieodwracalnie jak nóż chirurga.

Celem badań współczesnej farmakoterapii jest jej optymalizacja. Aby spełnić ten cel, do leczenia każdego chorego należy zawsze pod­chodzić indywidualnie. Trzeba dokładnie ocenić nie tylko stan fizycz­ny chorego, lecz także jego psychikę. Pomijanie w planowaniu lecze­nia stanu psychicznego człowieka, jego warunków życia i powiązań społecznych, prowadzi do dehumanizacji medycyny.

Mechanizmy interakcji

Wchłanianie. Leki zmieniające kwasowość żołądka wpływają na szybkość wchłaniania innych leków. Na przykład leki alkalizujące stosowane w chorobie wrzodowej zmniejszają wchłanianie polopiryny i innych leków przeciwzapalnych. Środki zmniejszające pery stal tykę żołądka i jelit zmniejszają wchłanianie leków podanych z nimi równo­cześnie. Mleko, sole wapnia, glinu, magnezu i żelaza tworzą z niektó­rymi lekami niewchłanialne kompleksy.

Transport leków z krwi. Najistotniejsze interakcje występują po­między lekami, które wiążą się z białkami krwi, które się nawzajem wypierają. Lek słabiej wiążący się z białkami jest wypierany przez lek, który ma większą zdolność do związania się z nimi. Powoduje to zwiększenie stężenia wolnej frakcji leku wypartego z białek, a zatem jego silniejsze działanie, zarówno oczekiwane, lecznicze, jak też sil­niejsze działanie niepożądane i możliwość wystąpienia objawów za­trucia.

Biotransformacja leków. Leki pobudzające aktywność wątrobo­wych enzymów mikrosomalnych zwiększają szybkość przemian leków ulegających metabolizmowi w wątrobie. Konsekwencją tego może być skrócenie czasu działania tych leków, które są biotransformowane do związków nieczynnych farmakologicznie, lub wydłużenie czasu działa­nia leków metabolizowanych do związków obdarzonych aktywnością biologiczną, która niekiedy jest większa od aktywności leku macierzy­stego. Leki hamujące aktywność enzymów wątroby przedłużają działa­nie związków rozkładanych w wątrobie do substancji nieczynnych bio­logicznie.

Zjawisko indukcji enzymatycznej jest wykorzystywane w leczeniu chorych z wrodzonymi defektami enzymów, a więc mających zbyt małe ilości tych enzymów lub zbyt mało aktywne te enzymy. Le­kiem najczęściej stosowanym w celu zwiększenia aktywności enzyma­tycznej mikrosomów wątroby jest fenobarbital (luminal). Podaje się go m.in. we wrodzonej żółtaczce niehemolitycznej. W chorobie tej na sku­tek zmniejszenia aktywności enzymu transferazy glukurynylowej zmniejsza się sprzęganie bilirubiny z kwasem glukuronowym, co zmniejsza rozpuszczalność bilirubiny w wodzie i jej wydalanie z moczem.

Wydalanie leków. Jeśli podane leki wydalane są przez nerki przy udziale tego samego mechanizmu transportu, następuje wówczas ha­mowanie wydalania jednego leku przez drugi.

Działanie na ten sam receptor. Ten rodzaj interakcji łatwo wyt­łumaczyć za pomocą teorii receptorowej. Dwa leki mogą konkurować o ten sam receptor i działać antagonistycznie, gdy obyd­wa mają zdolność łączenia się z receptorem, a jeden z nich jest pozba­wiony aktywności wewnętrznej.

Granice bezpieczeństwa leków. Na skutek interakcji pomiędzy dwoma lub więcej lekami może wystąpić nasilenie działania leku prze­kraczające granice bezpieczeństwa lub jego działanie toksyczne nie­spotykane przy stosowaniu terapii nieskojarzonej. Najczęściej szkodli­we interakcje wywołują następujące grupy leków: doustne przeciwzakrzepowe kojarzone z doustnymi przeciwcukrzycowymi, przeciwzapal­nymi, przeciwbólowymi i sulfonamidami.

Interakcje leków z wynikami badań laboratoryjnych. Obecność niektórych leków w osoczu lub moczu może zmienić wyniki mierzenia w płynach ustrojowych związków ważnych diagnostycznie. Niektóre leki mogą wywołać fałszywy zbyt wysoki lub zbyt niski poziom ozna­czanych substancji. Dlatego przed wykonaniem określonych laborato­ryjnych badań diagnostycznych stosowanie pewnych leków musi zo­stać przerwane na okres 24-28 godz. przed pobraniem płynu ustrojo­wego do badania.

Interakcje szkodliwe

Pierwszą szkodliwą interakcję opisał  Avellaneda. Było to wystąpienie groźnego krwotoku po nagłym odstawieniu luminalu u chorego, który równocześnie zażywał lek nasenny luminal oraz lek przeciwzakrzepowy. Wkrótce wyjaśniono przyczynę tego zjawiska. Okazało się, że luminal działa pobudzająco (indukuje) na aktywność enzymów wątrobowych, wskutek czego szybciej rozkłada się lek przeciwzakrzepowy, co zmniejsza jego działanie. Aby temu przeciw­działać, zwiększono dawkę tego leku. Po kilku dniach zaprzestano po­dawania luminalu, nie korygując dawki leku przeciwzakrzepowego. Tymczasem na skutek braku luminalu rozkład leku przeciwzakrzepo­wego uległ zwolnieniu, co spowodowało gwałtowny wzrost stężenia te­go leku we krwi, osiągający wartości toksyczne. W konsekwencji wy­stąpił krwotok.

Interakcje pożądane

Obecnie coraz częściej w leczeniu jednej choroby stosuje się kilka leków w celu spotęgowania efektu leczniczego lub zniesienia działania szkodliwego. Regułą już jest skojarzone leczenie równocześ­nie kilku lekami takich chorób, jak gruźlica, niektóre zakażenia bak­teryjne, choroby nowotworowe. Wykorzystuje się tu różne mechaniz­my działania leków, czyli niszczenia komórek bakteryjnych lub nowo­tworowych. Na przykład, jedne antybiotyki uszkadzają błonę komór­kową bakterii, inne zmniejszają jej przepuszczalność dla substancji niezbędnych do rozwoju bakterii, jeszcze inne uszkadzają syntezę bia­łek bakteryjnych. W chemioterapii nowotworów stosuje się równocześ­nie leki:

  • bezpośrednio uszkadzające komórki nowotworowe,
  • usz­kadzające helisę kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA)
  • działające antagonistycznie w stosunku do metabolitów niezbędnych do syntezy białek.

Kombinowana chemioterapia zakażeń bakteryjnych lub nowotworów jest bardziej skuteczna i mniej toksyczna, gdyż poz­wala na stosowanie mniejszych dawek poszczególnych leków, które na­silają nawzajem swoje działanie lecznicze.

Terapię kombinowaną stosuję się również w chorobie nadciśnieniowej, za pomocą kilku leków o różnym punkcie uchwytu działania. Po­daje się np. leki porażające mięśnie gładkie naczyń, leki hamujące czynność zakończeń nerwów wydzielających noradrenalinę (adrenergicznych), leki wpływające rozszerzająco na naczynia za pośrednic­twem ośrodkowego układu nerwowego, leki moczopędne zmniejszające ilość krwi krążącej. Połączenie tych leków o różnym zakresie działa­nia powoduje znacznie silniejsze obniżenie ciśnienia krwi niż stosowa­nie pojedynczych leków. W zatruciach niektórymi lekami stosuje się leki antagonistyczne (antidota), np. nalokson w zatruciu morfiną, siarczan protaminy w zatruciu heparyną, środki alkalizujące mocz w zatruciu lekami nasennymi z grupy barbituranów, środki zwiększające kwasowość moczu w zatruciu amfetaminą.

Wpływ stanu chorobowego na działanie leków

Osiągnięcia farmakokinetyki pozwoliły wykazać istotny wpływ sta­nu chorobowego na efekty wywołane lekami. Te same zespoły choro­bowe mają różny przebieg u różnych ludzi. U osób z niewydolnoś­cią serca, w której występuje zwolnienie przepływu krwi, leki znacznie wolniej wchłaniają się z miejsca podania, znacznie wolniej docierają do narządów, w których mają wywołać działanie. W prze­wlekłych chorobach wyniszczających, przebiegających z utratą białka, a więc z jego niedoborem, we krwi zwiększa się wolna frakcja leków wiążących się z białkami. Działanie leków w opisanych stanach jest silniejsze i często prowadzi do zatrucia. U chorych z niewydolnością nerek dawkowanie leków wydalanych przez ten narząd musi zostać zmodyfikowane. Dawka leku musi być zmniej­szona lub musi zostać wydłużony czas pomiędzy pojedynczymi dawka­mi. Opracowano tabele dawkowania niektórych leków w zależności od stanu czynnościowego nerek. Istnieją dane wskazujące również na wpływ uszkodzenia miąższu wątrobowego na siłę działania leków. W ciężkim uszkodzeniu miąższu wątroby przypuszczalnie wydłuża się czas działania leku, zwiększa siła jego działania oraz nasila się to­ksyczność leku.

Farmakokinetyka

Farmakokinetyka rozwinęła się na skutek możliwości mierze­nia stężenia leku w płynach ustrojowych oraz stworzenia i zastosowania modeli matematycznych, które pozwalają na opis mate­matyczny poszczególnych elementów wędrówki i przemian leków w organizmie, a więc ich wchłaniania się, dystrybucji, eliminacji. Przyj­muje się, że stężenie leku w osoczu stanowi pewne odbicie stężenia le­ku w okolicy receptorów tkankowych.

Farmakokinetyka, której podstawą jest dział chemii fizycznej zwany kinetyką, ma duże znaczenie praktyczne w farmakoterapii. Dzięki róż­nym modelom matematycznym i obliczeniom wykonywanym za pomo­cą maszyn cyfrowych, po jednorazowym pobraniu krwi i zmierzeniu w niej stężenia leku można zaprogramować najbardziej korzystne daw­kowanie leku u danego chorego. Ma to ogromne znaczenie dla cho­rych:

  • z uszkodzonymi nerkami, które są głównym narządem wydala­jącym leki oraz ich metabolity;
  • z uszkodzoną wątrobą, będącą głów­nym miejscem biotransformacji leków;
  • z zaburzeniami krążenia, któ­re prowadzą do zaburzonej dystrybucji leków.

Istotnym modelem wykorzystywanym w obliczeniach farmakokinetycznych jest kompartment. Tak określa się zespół tkanek lub na­rządów, w których stężenie leku i jego metabolitów jest rozmieszczone równomiernie i w których podlegają one procesom fizykochemicznym zachodzącym ze stałą prędkością. Na podstawie danych doświadczalnych wykazano, że organizm człowieka zawiera dwa kompartmenty. Jeden z nich, nazywany kompartmentem centralnym, stano­wi krew. Drugi kompartment, obwodowy, tworzą pozostałe tkanki i narządy.

Większość leków stosowanych u człowieka ulega dystrybucji po­między te dwa kompartmenty. Jeśli np. choremu poda się lek o ta­kich właściwościach, zmierzy jego stężenie w osoczu po różnym czasie i wykreśli linię na wykresie, na którego osi rzędnych wyrazi się logarytm stężenia leku, a na osi odciętych czas (h), po jakim zmierzono stężenie leku, otrzyma się dwie linie — jedną ostro opadającą (a) i drugą łagodnie opadającą (fi). Linia a odpowiada okresowi dystry­bucji leku, zaś linia fi okresowi jego eliminacji.

Wobec niektórych leków organizm zachowuje się jakby był jednym kompartmentem. W tym wypadku po podaniu leku, zmierzeniu jego stężenia i naniesieniu na wykres w sposób opisany powyżej (wykres półlogarytmiczny) uzyska się tylko jedną linię opadającą.

Wśród wielu czynników farmakokinetycznych jednym z ważniej­szych jest okres biologicznego półtrwania eliminacji leku z organizmu: to 0,5 el. Jest to czas, po którym stężenie leku od chwili jego podania zmniejszy się o połowę. Wielkość to 0,5 el. pozwala na określenie częstotliwości dawkowania leku. Jeśli to0,5 el. leku wyno­si np. 4 — 8 godz., należy go podawać w pojedynczych dawkach co 4 —6 godz. (4 — 6 razy na dobę), jeśli zaś wynosi 16 godz., lek wystarczy po­dać w odstępach 12-godzinnych.

Mierzenie stężenia leków u człowieka

Znaczne postępy analityki lekarskiej, wynikające z zastosowania nowych technik badawczych, pozwalają na badanie zawartości leków w płynach ustrojowych i tkankach organizmu człowieka, nawet jeśli leki te występują w bardzo małych stężeniach rzędu kilku mikrogramów (1/1000 mg) lub nanogramów (1/1000 mikrograma) w 1 ml płynu ustrojowego lub 1g tkanki. Obecnie można zmierzyć stężenie kilku­dziesięciu leków w osoczu, moczu lub ślinie, m.in. niektórych antybio­tyków, glikozydów nasercowych, leków antyarytmicznych, przeciwpadaczkowych, przeciwzapalnych, insuliny. Badania te pozwalają na prześledzenie losu leków w organizmie i określenie ich stężenia.

Mierzenie stężenia leków spowodowało rozwój farmakokinetyki, tj. działu farmakologii klinicznej, który pozwolił na indywidualne dawko­wanie leków i uczynił je w ten sposób bardziej bezpiecznymi dla chore­go. Monitorowanie stężenia leków silnie działających o małym współ­czynniku bezpieczeństwa prowadzi do zmniejszenia ilości powikłań polekowych.

Mierzenie stężenia leku ma szczególne znaczenie w następujących przypadkach:

  • gdy zastosowana dawka lecznicza nie wywołuje dzia­łania terapeutycznego lub powoduje pojawienie się objawów zatrucia,
  • gdy podejrzewa się zatrucie lekiem,
  • u noworodków, małych dzie­ci i starców,
  • w czasie stosowania leków o niskim współczynniku bezpieczeństwa,
  • u chorych z uszkodzonymi nerkami, wątrobą, ukła­dem sercowo-naczyniowym,
  • gdy podejrzewa się nieregularne, nie­zgodne z zaleceniem zażywanie leku.

Ocena poziomu stężenia leku w osoczu i klinicznego stanu chorego ułatwiają lekarzowi prowadzenie optymalnej farmakoterapii.

Zastosowanie nowego leku u człowieka

Po zakwalifikowaniu, w wyniku badań doświadczalnych, nowego związku chemicznego jako potencjalnego leku, następuje moment po­dania go po raz pierwszy człowiekowi. Od wyniku obserwacji efektów działania tego spodziewanego leku u człowieka zależy decyzja, czy zo­stanie on uznany za lek i wprowadzony do lecznictwa. Obserwacje działania nowego potencjalnego leku u człowieka odbywają się w czterech kolejnych fazach.

  • Faza I — obserwacje wstępne u zdrowych ludzi

Obserwacji zostaje poddanych 8-10 zdrowych, młodych mężczyzn, którzy wyrażą dobrowolnie zgodę po szczegółowym poinformowaniu o celu obserwacji i ewentualnych niebezpieczeństwach związanych z po­daniem nowego potencjalnego leku. Nowy związek podaje się w bar­dzo małej dawce, bezpiecznej, obliczonej na podstawie wyników badań na zwierzętach, zwykle nie wystarczającej do celów leczniczych. Nie sposób bowiem przewidzieć na podstawie najstaranniej wykonanych badań na zwierzętach nieoczekiwanych, niekorzystnych reakcji na no­wy potencjalny lek, ze względu na ogromne różnice gatunkowe pomię­dzy zwierzętami doświadczalnymi i człowiekiem.

Istotą fazy I jest zbadanie ogólnej reakcji człowieka na zastoso­wany lek, ze szczególnym zwróceniem uwagi na odczyny niepożądane lub szkodliwe. W tej fazie bada się też stężenie potencjalnego leku w osoczu, czas utrzymywania się jego na najwyższym poziomie i szyb­kość jego wydalania z moczem. Gdy nie stwierdza się przeciwwskazań klinicznych, przechodzi się do następnej obserwacji.

  • Faza II — obserwacje wstępne u chorych ludzi

Obserwacje przeprowadza się w trzech różnych ośrodkach, w każ­dym co najmniej u 10 chorych. Potencjalny lek stosuje się u osób cier­piących na chorobę, w której powinien on wykazać właściwości lecz­nicze, w stopniowo wzrastających dawkach, w celu określenia dawki leczniczej. Dokonuje się obserwacji wpływu poszczególnych dawek le­ku na nasilenie objawów chorobowych oraz notuje ewentualne objawy niepożądane.

W fazie II prowadzi się także badania stężenia leku w osoczu i szyb­kości jego wydalania.

Badania fazy II prowadzone są również na ochotnikach, poinformo­wanych o celu i ryzyku badań (z wyjątkiem więźniów i pensjonariuszy domów opieki).

  • Faza III — obserwacje właściwe, kontrolowane badania kliniczne

Gdy badania fazy II wykażą wartości potencjalnego leku, jest on poddany badaniom obiektywnym, a efekty jego działania zostają po­równane z efektami znanego już leku działającego podobnie.

Badania fazy III wykonuje się w 3 —4 różnych wysoko wyspecjalizo­wanych ośrodkach klinicznych, w każdym co najmniej u 30 chorych. Badania te mogą być prowadzone wyłącznie przez lekarzy specjalistów w danej dyscyplinie klinicznej wespół z farmakologami klinicznymi po uzyskaniu zezwolenia przez komitet etyczny ośrodka klinicznego. Członkami tego komitetu wybiera się specjalistów o uznanym autory­tecie naukowym i moralnym.

Z badań fazy III wyklucza się kobiety ciężarne, kobiety w okresie płodności, alkoholików, osoby uzależnione od leków, upośledzone umysłowo.

Chorzy w czasie badań powinni znajdować się w podobnych warun­kach, otrzymywać podobną dietę, nie zażywać innych leków, a jeżeli to konieczne, te same leki w podobnych dawkach, nie palić tytoniu i nie pić alkoholu. Chorzy są poinformowani o celu, sposobach i ryzyku badań i muszą na nie dobrowolnie wyrazić zgodę. Zgodę tę mogą cof­nąć przed zakończeniem planowanych obserwacji.

Założenia kontrolowanych badań klinicznych. Do badań są kwalifikowani chorzy w podobnym wieku i podobnej fazie i nasileniu określonej choroby. Po uzyskaniu ich zgody chorzy są dobierani loso­wo do grupy leczonej nowym lekiem i do grupy leczonej znanym już lekiem, który w tym wypadku jest zastosowany jako referencyjny lek standardowy.

Przed rozpoczęciem badań lekarz, który je będzie prowadził, musi ściśle zaplanować jednakowe kryteria oceny obydwu leków. Dokład­nie zatem ustala listę objawów chorobowych, które będzie zgłaszał chory i metodę ich pomiaru. Następnie listę objawów chorobowych, które będzie stwierdzał sam lekarz i sposoby ich mierzenia oraz listę badań laboratoryjnych instrumentalnych i biochemicznych. Dokonuje również wyboru metod oceny statystycznej.

Zaplanowanie badań jest niezwykle ważne, wymaga bowiem prze­myślenia wszystkich szczegółów tak, aby uzyskane wyniki badań po­równawczych dwu leków, nowego i standardowego, dały się porównać i przyniosły obiektywną odpowiedź, który z tych leków jest lepszy.

Metoda podwójnie ślepej próby. Metoda ta jest stosowana w celu uniknięcia błędów wynikających z subiektywizmu lekarza prowadzą­cego badania III fazy. Polega ona na tym, że przed zakończeniem ba­dań ani lekarz prowadzący badania, ani chory nie wiedzą, czy w da­nym momencie chory otrzymuje lek nowy (NN) czy też lek standardo­wy (ST). Informację tę ma na bieżąco tylko lekarz bezpośrednio opie­kujący się chorym. Gdy zauważa, że nastąpiła wyraźna niekorzystna zmiana w przebiegu choroby i dalsze prowadzenie próby może być dla chorego nie wskazane, przerywa próbę.

Podwójnie ślepej próby nie wolno stosować u chorych z cięż­kimi zakażeniami, z chorobą nowotworową oraz w ciężkim przebiegu każdej choroby zagrażającej życiu.

Placebo. W niektórych kontrolowanych badaniach klinicznych za­miast porównania nowego leku (NN) z działaniem leku standardowego (ST) porównuje się działanie NN z placebo. Słowo to pojawiło się po raz pierwszy w angielskim słowniku lekarskim w 1787 r. Słownik ten definiuje placebo jako „lek bez efektów farmakologicznych, stoso­wany w celu uspokojenia chorego i zrobienia na nim wrażenia przez pewien czas”. Placebo jest to zatem preparat farmaceutyczny (tablet­ka, drażetka, iniekcja), który nie zawiera związku czynnego biologicz­nie, ale nie różni się swoim wyglądem od preparatu zawierającego lek. Placebo poprzez wpływ na psychikę chorego może wywierać wyraźne działanie zmieniające przebieg stanu chorobowego. U niektórych osób po stosowaniu placebo opisano nawet działanie niepożądane.

Dawniej placebo stosowano wyłącznie w celach leczniczych, a obec­nie także aby uzyskać obiektywne informacje o działaniu leków. Pla­cebo stosuje się czasem jako działanie psychologiczne u chorych, któ­rych nie można w inny sposób leczyć. Placeba nie można stosować u chorych na choroby zakaźne, nowotwory i w ciężkich stanach chorobo­wych, które leczy się ogólnie przyjętymi metodami.

Etyka lekarza praktyka wymaga od niego, żeby zrobił wszyst­ko, co może zrobić w celu leczenia chorego. Etyka lekarza podejmują­cego kontrolowane badania kliniczne zobowiązuje go ponadto do zro­bienia wszystkiego, co potrafi, aby dobrze zaplanować i przeprowadzić te badania w celu uzyskania wyników stanowiących istotną wartość naukową i przynoszących korzyść chorym.

Obecnie kontrolowane badania kliniczne stanowią podstawową me­todę oceny nowych leków. Rozpowszechniły się one w ostatnim dwu­dziestoleciu.

Dopuszczenie nowego leku do powszechnego stosowania.

Gdy wyniki kontrolowanych prób klinicznych wykażą wyższość nowe­go leku od leków dotąd stosowanych, zostaje on zarejestrowany zgod­nie z obowiązującym w danym państwie prawodawstwem i dopuszczo­ny do stosowania w lecznictwie. W Polsce decyzje o dopuszczeniu no­wego leku do powszechnego stosowania lub o jego wykonaniu podej­muje Minister Zdrowia i Opieki Społecznej oraz Komisja Leków skła­dająca się z przedstawicieli wszystkich specjalności lekarskich.

  • Faza IV — przedłużone obserwacje kliniczne leku

W okresie powszechnego stosowania leku w lecznictwie nadal gro­madzi się obserwacje dotyczące: objawów niepożądanych, objawów za­trucia lekiem i sposobów leczenia tego zatrucia, stosowania leku u no­worodków, dzieci i starców, bezpieczeństwa jego stosowania u kobiet ciężarnych, nowych wskazań leczniczych. Czasem po wielu latach sto­sowania dawno znanego „starego” leku odkrywa się jego nowe wska­zania terapeutyczne. Kontrolowane obserwacje leku mają istotne zna­czenie nie tylko przy poszukiwaniach nowych, silniejszych i mniej szkodliwych leków, lecz także dla wycofania z lecznictwa leków trady­cyjnie stosowanych, których obiektywna wartość nie została potwier­dzona.

Badania przedkliniczne

Wszystkie poznane dotychczas leki nie działają w pełni swoiście leczniczo. Każdy z nich ma cechy negatywne, objawiające się mniej lub bardziej nasilonym działaniem niepożądanym, a nawet szkodli­wym. Poszukuje się więc nowych leków o coraz bardziej swoistym i silnym działaniu w określonej chorobie, o jak najmniejszej szkodli­wości. Głównym celem jest odkrywanie leków znoszących przyczynę choroby. Postęp w tej dziedzinie zależy od znajdowania nowych związ­ków chemicznych oraz wyjaśnienia przyczyny powstawania tych cho­rób, których istota jest dotąd nieznana.

Źródłem nowych leków są związki chemiczne znajdujące się w roślinach i świecie zwierzęcym, a przede wszystkim synteza no­wych związków chemicznych. Istotny postęp w danej grupie leków do­konuje się wtedy, gdy odkryje się nowe ugrupowanie chemiczne dają­ce związek o istotnym działaniu biologicznym, który można zastoso­wać w leczeniu lub zapobieganiu chorobie. Następnie modyfikuje się nowo odkrytą substancję przez podstawienie do niej różnych grup che­micznych, z nadzieją uzyskania leków o lepszych cechach w porówna­niu z lekiem macierzystym.

Obecnie istnieją możliwości przewidzenia właściwości farmakolo­gicznych nowego związku chemicznego zaplanowanego do syntezy. Niekiedy synteza nowego leku jest dziełem przypadku. Na przykład, w czasie prac nad syntezą nowych leków stosowanych w schizofrenii od­kryto przypadkowo pierwszy lek przeciwdepresyjny, natomiast pierw­szy lek, który zastosowano w leczeniu schizofrenii, odkryto podczas prac zaplanowanych w celu uzyskania silniejszych leków przeciwalergicznych.

Nowy związek o spodziewanym ewentualnym działaniu leczniczym bada się najpierw na zwierzętach. Badania rozpoczyna się od określe­nia dawki śmiertelnej tego związku dla połowy badanych zwierząt, czyli od ustalenia DLM (dosis letalis). Dawkę tę bada się u trzech gatunków zwierząt, dwu niższych (np. myszy, szczurów) i jedne­go wyższego (króliki, koty, psy). Następnie prowadzi się wstępne bada­nia farmakologiczne, polegające na obserwacji działania nowej sub­stancji na narząd, który jest domniemanym miejscem jej efektów far­makologicznych, a także na narząd krążenia, oddychania, układ po­karmowy, ośrodkowy układ nerwowy, krew. Podczas wykonywania tych wstępnych doświadczeń określa się wskaźnik leczniczy nowego związku.

DE50 (dosis effectiva) jest to dawka wywołująca efekt farmakologiczny u połowy badanych zwierząt. DL50 i DE50 oblicza się za pomocą pro­stych metod statystycznych, po podaniu różnych dawek grupom liczą­cym 5—10 zwierząt. Im wskaźnik leczniczy jest wyższy, tym lek jest bardziej bezpieczny. Jeśli wskaźnik jest mniejszy od 1, związek jest zbyt toksyczny, aby mógł być zastosowany w lecznictwie.

Badania wstępne pozwalają na szybką eliminację z dalszych badań związków bezużytecznych jako ewentualnych leków. Związki, które w badaniach wstępnych wykazały wyraźne działanie farmakologiczne, wprowadza się do następnej fazy badawczej. Stanowią ją poszerzone badania farmakologiczne, obejmujące działanie nowych związków na poszczególne narządy i tkanki w żywym organizmie (badania in vivo) oraz na wyizolowane z niego do środowiska doświadczalnego (badania in vitro).

Badania in vivo wykonuje się w doświadczeniach operacyjnych. Polegają one na operacyjnym dojściu do danego narządu i połączeniu go z przyrządami rejestrującymi czynność tego narządu. Badania ope­racyjne wykonuje się w znieczuleniu ogólnym, przestrzegając zasad etycznych wykluczających zadawanie bólu zwierzęciu przytomnemu. Jeśli istnieje taka możliwość, stosuje się nieoperacyjne (bezkrwawe) badania narządów. Często jednak konieczne jest stosowanie obydwu rodzajów badań.

W ostatnich latach zwiększyła się liczba metod badawczych nieoperacyjnych, polegających na umocowaniu na różnych częściach ciała w pobliżu badanych narządów przetworników przekazujących do urzą­dzeń rejestrujących impulsy będące wynikiem czynności narządu. Op­racowano szereg metod badania ośrodkowego układu nerwowego, umożliwiających rejestrację ruchliwości zwierząt, ich aktywności poz­nawania otoczenia oraz wywoływanie odruchów warunkowych.

Badania in vitro polegają na badaniu wpływu nowych związków na wyizolowane narządy (serce, tchawicę, żołądek, jelita). Wyizolowa­ny narząd umieszcza się w odpowiednio skonstruowanym naczyniu do­świadczalnym, w którym jest on omywany krwią lub płynem o skła­dzie jonowym, kwasowości i temperaturze zbliżonych do warunków panujących w zdrowym organizmie zwierzęcym. W płynach ustrojo­wych (krew, mocz, płyn mózgowo-rdzeniowy) oraz w tkankach bada się wpływ nowego związku na normalne składniki ustrojowe, na zawartość białek, węglowodanów, tłuszczów, a także na aktywność enzymów.

Badania farmakologiczne są prowadzone co najmniej na trzech gatunkach zwierząt (laboratoryjnych): dwóch niższych i jednym wyższym. Spośród zwierząt niższych są to najczęściej białe myszy, szczury, świnki morskie, chomiki, hodowane w ściśle określonych wa­runkach atmosferycznych, oświetlenia i odpowiednio karmione. Ze zwierząt wyższych do badań używa się królików, kotów lub psów. Jeśli istnieją szczególne przesłanki, efekty farmakologiczne nowych leków bada się także na zwierzętach naczelnych (małpy).

W celu otrzymania informacji o działaniu nowego związku jako po­tencjalnego leku wykonuje się setki badań na dużej liczbie zwierząt. Każda technika wymaga bowiem użycia kilku grup liczących 6 — 10 zwierząt, gdyż poszczególnym grupom podaje się różne dawki bada­nych związków. Każdą grupę po podaniu badanej substancji obserwu­je się i porównuje się z grupą zwierząt kontrolnych, którym nie podaje się badanego związku, lecz roztwór służący do jego rozpuszczenia, lub u których wykonuje się zabiegi przygotowujące do wprowadzenia związku do organizmu. Dzięki tym porównaniom uzyskuje się wyniki obiektywne, które nadają się do oceny statystycznej. W zależności od zastosowanego układu doświadczalnego, do oceny wyników dobiera się odpowiednią dla danego modelu metodę analizy statystycznej. Złe dobranie metody statystycznej powoduje zafałszowanie oceny uzyska­nych wyników.

Po wykonaniu wielostronnych badań doświadczalnych otrzymuje się informacje, na jakie narządy i tkanki nowy związek wywiera istot­ne działanie. Z informacji tych można wnioskować co do jego ewen­tualnego działania leczniczego u człowieka.

Badanie mechanizmu działania danego związku prowa­dzi do dania odpowiedzi na pytanie, co jest przyczyną wywołanego efektu farmakologicznego. Przy użyciu metod chemicznych bada się stężenie badanego związku, po podaniu jego różnych dawek, w pły­nach ustrojowych i tkankach i na tej podstawie proponuje przypu­szczalne dawki lecznicze. Stężenie badanego związku w moczu pozwala na określenie prędkości wydalania tego związku przez nerki i stwierdzenie, w jakim procencie lek jest wydalony z organizmu w stanie nie zmienionym. Zbadanie stężenia związku w tkankach daje informacje o wielkości jego dystrybucji do poszcze­gólnych tkanek, narządów oraz ich części. Jeśli istnieje możliwość wy­wołania choroby doświadczalnej, np. zakażenia bakteryjne­go, stanu zapalnego, nadciśnienia tętniczego, niedokrwienia serca, cukrzycy, bada się wpływ potencjalnego leku na przebieg choroby wy­wołanej u zwierząt. Wyniki wszystkich tych badań przynoszą informa­cje o ewentualnej przydatności zbadanego związku do leczenia chorób u ludzi.

Badania nad toksycznością związku prowadzi się, aby wykryć ewentualne jego szkodliwości i ustalić wypływające stąd przeciwwskazania. W tym celu związek podaje się zwierzętom labora­toryjnym przez okres 6 — 12 miesięcy i bada się stan czynnościowy na­rządów, a przede wszystkim szpiku, wątroby, nerek, układów sercowo-naczyniowego, pokarmowego i ośrodkowego układu nerwowego, za pomocą metod fizjologicznych, biochemicznych i morfologicznych. Wyniki tych badań określają stopień szkodliwości badanego związku, która może wystąpić po długotrwałym jego podawaniu. Stosuje się również badany związek miejscowo na skórę i błony śluzowe, aby stwierdzić jego ewentualne właściwości alergiczne.

Każdy nowy potencjalny lek poddany jest badaniom embriotoksycznym, teratogennym i karcinogennym. W tym celu podaje się go co najmniej trzem gatunkom zwierząt w okresie ciąży i prowadzi obser­wacje, czy powoduje on zmiany toksyczne u płodu lub deformacje jego narządów (teratogenność – potworniakowatość). Po kilku- kilkunastomiesięcznym okresie podawania obserwuje się też, czy nie wywołu­je on działania rakotwórczego (karcinogennego). Środki o działaniu teratogennym i karcinogennym zostają odrzucone jako potencjal­ne leki.

Gdy badana nowa substancja jest obdarzona wyraźnym działaniem farmakologicznym, stanowiącym wskazania do zastosowania w okreś­lonej chorobie, niezbyt wielką toksycznością i pozbawiona jest działa­nia teratogennego i rakotwórczego, nadaje się do zastosowania u czło­wieka.

Odkrycie nowego leku wymaga przebadania 2000 — 4000 nowo zsyntetyzowanych związków.

  • Zasady etyczne prowadzenia doświadczeń na zwierzętach

Do doświadczeń używa się wyłącznie zwierząt nabytych legalnie, z hodowli prowadzonej według zasad zgodnych z obowiązującym pra­wem. Zwierzęta muszą mieć zapewnione odpowiednio higieniczne oto­czenie, pokarm i wodę o odpowiednio wysokiej jakości oraz ilości, mu­szą być traktowane łagodnie. Niedopuszczalne są doświadczenia po­wodujące ból u zwierząt. W celu zniesienia bólu stosuje się odpowied­nie leki znieczulające ogólnie oraz przeciwbólowe. Jeśli po zakończe­niu doświadczenia zwierzę nie wymaga wybudzenia, powinno być ono zgładzone przed wybudzeniem z narkozy. Jeśli badania wymagają wy­budzenia zwierzęcia, konieczne jest zapewnienie mu pełnej opieki pooperacyjnej, stosowanej w klinikach weterynaryjnych, a więc zniesie­nia niewygody i bólu. Doświadczenia na zwierzętach mogą prowadzić wyłącznie osoby o odpowiednich kwalifikacjach po uzyskaniu zezwo­lenia kierownika zakładu lub laboratorium badawczego.